7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云(yun)教授团队在国际顶级杂志《柳(liu)叶刀肿瘤》发表了靶向(xiang)EGFRxHER3双特异性抗体偶联药物(wu)伦康依隆妥(tuo)单抗(BL-B01D1)治疗晚(wan)期实体瘤的(de)I期临(lin)床(chuang)研究结(jie)果。
根据该研究，在多药耐药后的(de)晚(wan)期肺癌和鼻咽癌上，该药体现(xian)了出类拔萃的(de)抗肿瘤活性，肿瘤客观缓解率是该阶段所有治疗药物(wu)中最高的(de)。同时，该药物(wu)具有良好的(de)全性、耐受(shou)性，为多线治疗后的(de)晚(wan)期肿瘤患者提供(gong)了治疗新选(xuan)择。
有望替代传统化疗药物(wu)
据赵洪云(yun)教授介绍，晚(wan)期肿瘤发病率高、恶性程(cheng)度高，死亡率高，是健康的(de)重大威胁。在晚(wan)期肿瘤的(de)标准治疗中，化疗、靶向(xiang)治疗及免疫治疗均面临(lin)着不同程(cheng)度的(de)困境。化疗无差别攻击正常细胞，可能出现(xian)多方面毒性，降低病人生活质量；靶向(xiang)治疗疗效好，但容易出现(xian)耐药，耐药后病人选(xuan)择有限；免疫治疗单药有效率仅(jin)在20%左右，联合治疗后副(fu)作用增加(jia)。
抗体-药物(wu)偶联物(wu)药物(wu)(ADC)由抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成。其中，抗体用来靶向(xiang)肿瘤细胞，起到(dao)导航作用；细胞毒性有效载荷用来杀(sha)死肿瘤细胞，起到(dao)“炸药”作用；而连接字就是绑定以(yi)上二者的(de)“导弹”。
当药物(wu)通过内(nei)吞(tun)作用进入肿瘤细胞后，该复合物(wu)在溶酶体的(de)降解作用下，细胞毒性有效载荷才会被释放(fang)出来，从而精(jing)准杀(sha)死肿瘤。
近年来，单抗ADC药物(wu)方兴未艾，众多单抗ADC分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应症。BL-B01D1在研发过程(cheng)中突(tu)破单抗瓶颈，是全球首个针对EGFR X HER3的(de)双特异性ADC药物(wu)。该药物(wu)通过同时靶向(xiang)肿瘤细胞，可以(yi)使(shi)载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中，实现(xian)疗效提升。
对突(tu)变非小细胞肺癌疗效瞩目
2021年，张力教授、赵洪云(yun)教授带领团队启动了该项目的(de)多中心I期临(lin)床(chuang)研究，评估了BL-B01D1在晚(wan)期或转移性实体瘤患者中的(de)安全性和初步治疗效果。
从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入195例患者，包括113例非小细胞肺癌、42例鼻咽癌、13例小细胞肺癌、25例头颈部鳞状细胞癌、1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋(lin)巴上皮样癌。
截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的(de)患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例(51%)的(de)患者既往(wang)已经接受(shou)过3线及以(yi)上的(de)抗肿瘤治疗后进展，在60例(34%)患者中观察到(dao)了客观缓解。
在突(tu)变的(de)非小细胞肺癌中，该药物(wu)的(de)疗效尤为瞩目。纳入的(de)患者中，90%已经对三代EGFR-TKI(表皮生长因子受(shou)体酪氨酸酶抑制剂)治疗耐药，且70%的(de)患者既往(wang)接受(shou)过3线及以(yi)上的(de)全身治疗，BL-B01D1的(de)客观缓解率达52.5%，疾(ji)病控制率达到(dao)87.5%。而目前标准治疗的(de)客观缓解率为26.7%-48.1%不等。
基于该结(jie)果，为造福更多患者，张力教授团队牵头开展的(de)一项“在EGFR-TKI治疗失败的(de)EGFR敏感突(tu)变的(de)局部晚(wan)期或转移性非小细胞肺癌患者中对比BL-B01D1与含铂化疗(系(xi)统一线)的(de)Ⅲ期随机对照(zhao)临(lin)床(chuang)研究”正在进行中。
在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的(de)62例患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败，其中93.5%的(de)患者既往(wang)接受(shou)过免疫治疗。BL-B01D1的(de)客观缓解率达到(dao)30.6%，疾(ji)病控制率达到(dao)了87.1%。目前针对这类人群标准治疗药物(wu)有效率仅(jin)为16.6%。
对晚(wan)期鼻咽癌、肺癌患者也有相当疗效
在鼻咽癌患者中，即使(shi)94.6%患者既往(wang)已经接受(shou)过PD-1/L1单抗治疗，BL-B01D1的(de)客观缓解率也达到(dao)37.8%，疾(ji)病控制率达100%。同等情况下的(de)鼻咽癌标准治疗客观缓解率为23.5%-37.6%不等。
基于鼻咽癌中的(de)出色疗效，张力教授团队牵头开展的(de)一项“评估BL-B01D1对比医生选(xuan)择的(de)化疗方案在既往(wang)经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗治疗失败的(de)复发性或转移性鼻咽癌患者的(de)Ⅲ期临(lin)床(chuang)研究”也在进行中。
延伸
“中国学者+国产原创(chuang)新药”成果突(tu)破
创(chuang)新药的(de)研发过程(cheng)可谓“九死一生”，仅(jin)有约10%的(de)创(chuang)新药能够成功上市，约40%的(de)药物(wu)在早(zao)期临(lin)床(chuang)试验阶段失败。
“I期临(lin)床(chuang)试验是从动物(wu)到(dao)人体，是所有临(lin)床(chuang)试验中风险最高的(de)。”据张力教授介绍，很多患者需要住院一星期，方便医生、护士(shi)观察病人对药物(wu)的(de)耐受(shou)性。
2023年12月12日，生产BL-B01D1的(de)创(chuang)新药企业百(bai)利天恒宣(xuan)布，将(jiang)BL-B01D1的(de)中国大陆外(wai)全球权益授权给百(bai)时美施贵宝，潜在总交易额将(jiang)达到(dao)84亿(yi)美元，打破了中国创(chuang)新药出海(hai)授权交易额纪录。“BL-B01D1成为全球首个开展Ⅲ期临(lin)床(chuang)研究的(de)双抗ADC药物(wu)，这是‘中国学者+国产原创(chuang)新药’的(de)突(tu)破性成果。该药研发开启了双特异性抗体偶联药物(wu)治疗肿瘤新时代，对新药研发具有里程(cheng)碑式的(de)意义。”张力教授说。
采写：南都记者 王诗琪 通讯员 文朝阳 赵现(xian)廷 陈鋆(jun)