·“我相信，阿尔兹海默病靶向精准治疗新药的临床使用只是一个开始(shi)，随着基础研究理论突破、精准诊断、靶向药物研发(fa)的不(bu)断深入，这一领域还存在无限可能，阿尔兹海默病将(jiang)来完全有希望(wang)成为一种能被攻克的疾病。”
审批之路几经波折之后，阿尔兹海默病领域又迎来一款(kuan)新药。
当地时间2024年7月2日，美(mei)国药企礼来（LLY.US）公告称，美(mei)国食(shi)品药品监(jian)督(du)管理局（FDA）批准了其阿尔兹海默病新药Kisunla（通用名(ming)：donanemab，多奈单抗），用于治疗出现阿尔兹海默病早期症状的成年人，包括(kuo)轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者。这些患者需被确认存在淀粉样蛋白病理。
礼来新闻稿称，Kisunla是首个有证据(ju)表明在淀粉样斑块(kuai)清除后可停止治疗的淀粉样斑块(kuai)靶向疗法，因此预计该疗法可以降(jiang)低治疗成本并减少输液次数。
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是以进行性认知功能障碍和精神(shen)行为损害(hai)为特征的中枢神(shen)经系统退行性疾病，临床上表现为记(ji)忆下降(jiang)、失语、人格和行为改变等。它也被认为是研发(fa)黑洞，全球(qiu)药企投入巨额研发(fa)资金，但成功者寥寥。
Kisunla是美(mei)国FDA批准上市的第二款(kuan)阿尔兹海默病新药，第一款(kuan)是日本卫材药业（Eisai）和美(mei)国渤健公司（BIIB.US）联合开发(fa)的Leqembi（通用名(ming)：lecanemab，仑卡奈单抗）。2024年1月，Leqembi在中国获批上市（商品名(ming)：乐意保），2024年6月28日，卫材中国公告其正式(shi)在中国上市。
据(ju)礼来公告，Kisunla的价格为695.65美(mei)元/瓶，其6个月、12个月、18个月治疗费用分别为1.25万美(mei)元、3.2万美(mei)元、4.87万美(mei)元。礼来称，当患者达到(dao)预定(ding)的淀粉样斑块(kuai)清除标准，可以停止使用Kisunla。根据(ju)淀粉样蛋白水平，17%的患者在6个月时完成治疗，47%的患者在12个月时完成治疗，69%的患者在18个月时完成治疗，费用因此不(bu)同。在美(mei)国，Leqembi的年治疗费用约为2.65万美(mei)元，没有停药方(fang)案。两种药物在使用频率上也不(bu)同，Kisunla每月使用一次，Leqembi每两周使用一次。
据(ju)礼来公告，Kisunla的获批是基于一项III期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2）的结(jie)果，其显示，疾病进展最(zui)早期的患者使用Kisunla的效(xiao)果最(zui)好。在18个月的试验期内，参与者被分到(dao)两组人群(qun)中进行分析：疾病进展较早期的一组（具(ju)有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群(qun)，包括(kuo)低、中和高(gao)tau水平受试者。在疾病进展较早的人群(qun)中，接受Kisunla治疗的患者在综(zong)合阿尔兹海默病评分量表（iADRS，包含记(ji)忆、思维和日常功能的衰(shuai)退速度）与安慰剂相比显著(zhu)减缓了35%。依据(ju)iADRS量表，在整体人群(qun)中，药物治疗则显著(zhu)减缓了22%。在两组受试者中，接受Kisunla治疗的受试者比接受安慰剂的受试者疾病进展至下一临床阶段的风险降(jiang)低39%。
18个月时，在所有受试人群(qun)中，治疗使淀粉样斑块(kuai)平均减少84%，此数值在安慰剂组患者中仅为1%。约一半(ban)的受试者在12个月时达到(dao)预定(ding)的淀粉样斑块(kuai)清除标准，约每10名(ming)受试者中有7名(ming)在18个月时可达到(dao)此阈值。
支持Leqembi获批上市的是III期临床试验（CLARITY AD）的结(jie)果，与安慰剂相比，使用Lecanemab治疗18个月后，患者的认知和记(ji)忆功能下降(jiang)的速度减慢(man)了27%。这项临床试验主要根据(ju)临床痴呆评定(ding)量表（CDR-SB）来评估患者的认知和记(ji)忆功能。
安全性方(fang)面，两种药物均存在淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的副作用。此前FDA推迟批准Kisunla的上市申请，一个重要的原因就是希望(wang)进一步了解其安全性。（详见澎湃科技报道(dao)：《一波三折！FDA第二次延迟批准礼来阿尔兹海默病新药上市》）
此次Kisunla获批上市对(dui)临床有何意义(yi)？两个备受期待的阿尔兹海默病新药上市，将(jiang)对(dui)阿尔兹海默病的研究和治疗产生什么影响？7月3日，澎湃科技专(zhuan)访(fang)了复(fu)旦大(da)学附属华山医院神(shen)经内科主任医师郁金泰教授，他长期从事阿尔兹海默病的临床和基础研究，建立了中国人阿尔兹海默病生物标记(ji)和生活方(fang)式(shi)研究（CABLE）队列(lie)，牵头联合多国权威专(zhuan)家制定(ding)首个阿尔兹海默病循证预防指南。
【对(dui)话】
澎湃科技：你如何评价礼来阿尔兹海默病新药Kisunla的上市？
郁金泰（复(fu)旦大(da)学附属华山医院神(shen)经内科主任医师）：阿尔兹海默病药物Kisunla获得(de)FDA批准上市，成为第二个获批用于治疗早期阿尔兹海默病的抗淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体疗法，让早期阿尔兹海默病患者有了更多的选择，拥有多种治疗方(fang)案是我们一直期待的阿尔兹海默病治疗领域的重大(da)进步。
澎湃科技：卫材/渤健的Leqembi已经在中国上市，并且已经开出了处方(fang)，你接触到(dao)的患者反馈如何？临床上使用两种药物的患者人群(qun)有不(bu)同吗？
郁金泰：首批在华山医院接受仑卡奈单抗治疗的6名(ming)早期阿尔兹海默病患者在首次用药后，目前均未出现副作用。我在用药当日及次日问诊并查(cha)体他们的状况良好，患者们很开心能够(gou)获得(de)新药治疗，他们积极、乐观的精神(shen)也给我们医护人员(yuan)带来了很大(da)的鼓励，我们很期待后续对(dui)患者淀粉样蛋白清除效(xiao)果及疗效(xiao)的进一步观察与随访(fang)。
未来，在临床上使用仑卡奈单抗和多奈单抗的患者人群(qun)存在一些共性和一定(ding)的差异。两种药物的适应(ying)证相似(si)，都是针对(dui)早期阿尔兹海默病人群(qun)，且都需要生物标志物的诊断支持。区别可能在于药物不(bu)良反应(ying)、给药方(fang)式(shi)、给药时间等方(fang)面。仑卡奈与多奈单抗同属于抗Aβ单克隆抗体疗法，他们都存在有与药物作用机理相关的副作用，包括(kuo)输液反应(ying)、淀粉样蛋白相关成像异常等，根据(ju)临床试验数据(ju)来看发(fa)生频率各有不(bu)同，程度大(da)多为轻度至中度。仑卡奈采(cai)用每2周一次的给药方(fang)式(shi)，多奈单抗采(cai)用每4周一次的给药方(fang)式(shi)，这为患者带来了不(bu)同的治疗体验。在给药时间上，仑卡奈单抗可选择在18个月后继续输注，多奈单抗可考虑根据(ju)淀粉样蛋白清除的情况机动选择在用药后6个月或更长治疗时间之后停用。
澎湃科技：简单比较两种药物的数据(ju)，似(si)乎(hu)是Kisunla减缓认知下降(jiang)的能力更强，可以这样说吗？而且使用Kisunla的频率比Leqembi更低，你觉得(de)会影响患者和医生的使用偏好吗？
郁金泰：从两个药物的III期临床试验数据(ju)来看，二者都达到(dao)了主要的结(jie)局终(zhong)点，均可有效(xiao)缓解疾病进展。仑卡奈单抗用药组相较安慰剂组认知能力下降(jiang)减缓了27%。多奈单抗在整体人群(qun)和低或中度tau病理患者中用药组减缓了疾病进展22%，其中低或中度tau病理沉积患者（主要关注的研究人群(qun)）延缓疾病进展达35%。仑卡奈单抗与多奈单抗二者在亚组分析中均发(fa)现高(gao)度tau病理沉积患者的获益程度较低中度患者减低，这突显了早期启(qi)动治疗的重要性。
使用频率的差异是影响治疗选择的因素(su)之一。多奈单抗每月来院输注一次，对(dui)患者而言(yan)需要去医院的次数减少，间接降(jiang)低了治疗的负(fu)担和成本。在实际临床决策中应(ying)个体化分析，预期疗效(xiao)、安全性和患者的个体需求同样重要。
澎湃科技：此前FDA讨论是否通过Kisunla的上市申请时，对(dui)它的安全性尤(you)为关注。你怎么看待Kisunla的安全性问题？
郁金泰：抗Aβ单克隆抗体疗法可能会出现ARIA，Kisunla也同样存在。这是一种常见的副作用，通常不(bu)会引起任何症状，但在某些情况下可能会变得(de)严重，甚(shen)至可能致命。ARIA通常表现为大(da)脑区域的暂时性肿胀(zhang)，通常随着时间的推移(yi)而消失。有的人大(da)脑内部或表面可能会出现微出血或偶有大(da)面积的脑出血。大(da)多数人没有症状，但有些人可能会出现头痛(tong)、眩晕、恶心等表现。遗传风险因素(su)（载脂蛋白 E ε4 基因携带者）可能导(dao)致ARIA风险增加。因此，进一步评估ARIA的风险，对(dui)于确定(ding)最(zui)佳的风险管理方(fang)法和最(zui)大(da)化疗效(xiao)是重要的。通过在早期严密监(jian)测ARIA的发(fa)生有助于后续的治疗安全。
澎湃科技：Kisunla和Leqembi都是基于Aβ级联瀑布假说开发(fa)的，两种药物的上市是否让该假说的证据(ju)更加坚实？你如何评价Aβ级联瀑布假说？
郁金泰：阿尔兹海默病病因复(fu)杂，发(fa)病机制不(bu)清，目前最(zui)被科学界认可的主流发(fa)病假说是“淀粉样蛋白瀑布级联假说”，该假说认为由于Aβ淀粉样蛋白的过多生产或不(bu)及时清除，导(dao)致可溶(rong)性Aβ寡(gua)聚体和不(bu)可溶(rong)的淀粉样蛋白沉积在大(da)脑中形成淀粉样蛋白斑块(kuai)，进而促进下游tau蛋白病理学的扩展，最(zui)终(zhong)导(dao)致神(shen)经元功能失常和死亡。基于这一发(fa)病机制假说，Aβ靶向疗法的治疗假说是如果将(jiang)大(da)脑中的Aβ水平降(jiang)低到(dao)非致病水平——即降(jiang)低到(dao)不(bu)能促进tau蛋白病理学扩展的水平，那就可以带来临床方(fang)面的获益。仑卡奈、多奈单抗等多个Aβ新型靶向生物制剂临床试验取得(de)成功进一步证实了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的正确性，并为阿尔兹海默病治疗领域带来了突破性进展。新的治疗方(fang)式(shi)可以从生物标志物水平清除致病蛋白，能够(gou)更有效(xiao)地延缓疾病进展，帮助患者在更长时间内保持较好的认知功能和独立生活能力、减少社会和家庭负(fu)担等等。
澎湃科技：两种针对(dui)Aβ的药物上市后，未来阿尔兹海默病的治疗会向什么方(fang)向发(fa)展？
郁金泰：两种靶向Aβ疾病修饰药物的上市将(jiang)改变阿尔兹海默病临床治疗现状和未来研究的重点。靶向Aβ疾病修饰药物强调在疾病早期阶段进行诊断和干预，有助于促进阿尔兹海默病从临床诊断真正走向生物标志物诊断相结(jie)合的精准诊疗新时代。同时，根据(ju)患者的具(ju)体生物标志物、遗传背景和病情特点需制定(ding)个性化治疗方(fang)案，提高(gao)疗效(xiao)和安全性。除了Aβ，AD药物研发(fa)也在关注其他病理机制，如tau蛋白、神(shen)经炎症、突触功能障碍等。多靶点治疗可以提供更全面的疗效(xiao)，减少单一靶点治疗的局限性。
随着仑卡奈单抗投入使用，我们团(tuan)队还将(jiang)开启(qi)一项新的临床研究，来探讨联合使用β淀粉样蛋白抗体药物和改善症状药物对(dui)早期阿尔兹海默病患者进行“标本兼治”综(zong)合治疗的效(xiao)果。我们也牵头了remternetug（礼来的另(ling)一款(kuan)抗Aβ抗体疗法）的国内III期临床研究，期待为靶向Aβ疾病修饰药物在我国的应(ying)用获得(de)更多的治疗经验。
我相信，阿尔兹海默病靶向精准治疗新药的临床使用只是一个开始(shi)，随着基础研究理论突破、精准诊断、靶向药物研发(fa)的不(bu)断深入，这一领域还存在无限可能，阿尔兹海默病将(jiang)来完全有希望(wang)成为一种能被攻克的疾病。