本文转自【科技日报】；
7月1日清晨，中(zhong)国工程院院士管华诗与往常一样(yang)，走(zou)进位于青岛海洋生物医药研究院的办公室，查看海洋创新(xin)药研发(fa)进度表。
今年85岁的管华诗，致(zhi)力于海洋药物研发(fa)40余年。2016年，他倡导发(fa)起中(zhong)国“蓝色药库(ku)”开发(fa)计划(hua)，以海洋生物医药产业崛起为目标，以创制海洋新(xin)药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研发(fa)队伍，对海洋药用生物资源进行了系统、全(quan)面(mian)、有序(xu)的开发(fa)。
中(zhong)国工程院院士管华诗（中(zhong)）与科研人员讨论海洋药用资源开发(fa)。
“蓝色药库(ku)”指海洋中(zhong)孕育的药用资源。其总量十分丰富，已成为全(quan)球关注的生物医药资源。目前(qian)，我国“蓝色药库(ku)”计划(hua)在研新(xin)药开发(fa)和布局项目达40余个。在全(quan)球已上市的16种海洋创新(xin)药物中(zhong)，有两种由我国研发(fa)。
为什么要打(da)造“蓝色药库(ku)”？海洋创新(xin)药物研发(fa)有哪些困难？如何提高海洋创新(xin)药物研发(fa)速度？带着这些问(wen)题，科技日报记者进行了深入采(cai)访。
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蓝色宝库(ku)：
海洋生物资源丰富
海洋被(bei)誉为治疗疾病的“宝库(ku)”。早在古(gu)代，世界上很多民族便把(ba)海洋生物制成药品来治病。例如，罗马人把(ba)魟鱼的倒刺(ci)用于治疗牙(ya)疼，日本人用河鲀毒素(su)作祛(qu)痛剂。
我国是最早使用海洋生物制药的国家之一。国际欧亚科学院院士、青岛海洋生物医药研究院院长杜冠(guan)华介绍，在我国著名医学经典《黄帝内经》中(zhong)，有“以乌贼骨(gu)做丸，饮以鲍鱼汁治血枯”的记载。《神农本草经》《新(xin)修本草》《本草纲目》等也收录了一些海洋药物。
在世界范围内，对海洋药物的研究始于上世纪四十年代，六(liu)七十年代掀起热潮。美、日、英、法、俄、欧盟等国家和地区，分别推出包括(kuo)开发(fa)海洋微生物药物在内的“海洋生物技术计划(hua)”“海洋蓝宝石计划(hua)”“海洋生物开发(fa)计划(hua)”“海洋科学与技术计划(hua)”等，投入巨资发(fa)展海洋药物及海洋生物技术。
为什么要利(li)用海洋天然产物来研发(fa)药物？管华诗介绍，海洋生物资源丰富，占地球生物总量的87%，已知的海洋物种超过25万。海洋生物为了适应环境或生存竞争(zheng)，进化出丰富的具有复杂结构的天然产物，其中(zhong)众多海洋天然产物具有特殊的药理(li)和毒理(li)性质。
“海洋天然产物结构具有多样(yang)性，大(da)约(yue)有18%的海洋天然产物与成药库(ku)中(zhong)的分子具有较高的相似度；成药库(ku)中(zhong)有20%的分子均可在海洋天然产物中(zhong)找到相似度较高的分子。海洋天然产物为研发(fa)创新(xin)药物提供(gong)了优良的活(huo)性物质。”杜冠(guan)华说。
历经全(quan)球80余年的研究，国际上已从特殊生境海洋生物中(zhong)发(fa)现了4万余个结构独特的海洋天然产物，其中(zhong)50%以上具有各种生物活(huo)性，具有很强的类药性和成药性。
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向海“问(wen)”药：
环节多困难大(da)
从茫茫大(da)海中(zhong)筛选出海洋天然产物，发(fa)掘靶向作用药源分子，并进一步开发(fa)成治疗重大(da)疾病的创新(xin)药物，绝(jue)非易事。
记者在采(cai)访中(zhong)了解到，成功上市的海洋药物之所以少，主要有几个原因。一是采(cai)样(yang)难，获取海洋天然产物，需要科考(kao)船和先进深海装(zhuang)备的支撑(cheng)。二是研发(fa)难度大(da)，海洋天然产物结构复杂、含量少，规模化制备难度大(da)。三是研发(fa)历程长，从天然产物到活(huo)性化合物、先导化合物、候选药物，再到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临(lin)床试验，需要耗费大(da)量的人力、物力、财(cai)力和时间，任何一个环节出问(wen)题都会让(rang)新(xin)药“夭折”。
在中(zhong)国科学院院士陈凯先看来，海洋药物研发(fa)风险比(bi)其他药物更大(da)。“国际上药物研发(fa)周期一般为10年—15年，而目前(qian)上市的海洋药物的研发(fa)周期普遍在20年以上。开发(fa)海洋药物的周期更长、成本更高，这意(yi)味着科研机构、企业需承担更大(da)的风险。”陈凯先说。
尽管如此，我国科研人员和制药公司依(yi)然坚持不懈地投入到海洋药物开发(fa)之中(zhong)。2005年，管华诗院士团队构建了包含海洋各种多糖、寡糖及其衍生物的化学结构信息的海洋糖库(ku)。其中(zhong)，有70%的海洋寡糖化合物是在世界范围内首次发(fa)现的。海洋糖库(ku)的构建，为现代海洋糖类药物的筛选、发(fa)现、研制及相关基础研究提供(gong)了物质基础和信息资料。
如何在海量化合物中(zhong)筛选并发(fa)现新(xin)药物？常规筛选无异于大(da)海捞针(zhen)。由管华诗率(lu)领的青岛海洋生物医药研究院联合国内优势科研力量，利(li)用超算技术解决了海洋药物筛选难度大(da)的问(wen)题。他们构建了全(quan)球首个海洋天然产物三维结构数据库(ku)，容纳了30117个海洋天然产物的准确三维结构，可直接用于虚拟筛选与智(zhi)能药物设计。
青岛海洋生物医药研究院科研人员正在讨论实验结果。
青岛海洋生物医药研究院海洋医药健康信息中(zhong)心副主任徐(xu)锡明(ming)介绍，过去通(tong)常采(cai)用微量海洋天然产物对特定疾病进行盲试的方法，应用超算技术则是利(li)用大(da)数据计算与高通(tong)量筛选，依(yi)托(tuo)超算资源和已建立的数据库(ku)资源，将海洋天然产物三维结构与药物分子靶点数据分子对接，就像是将钥匙和锁进行匹配。“这项技术大(da)大(da)缩短(duan)了候选化合物的筛选时间，显著降低了海洋药物研发(fa)成本。”徐(xu)锡明(ming)说。
无独有偶。国内多支科研力量也致(zhi)力于海洋生物医药研发(fa)。例如，中(zhong)国科学院昆明(ming)植物研究所与牡(mu)丹江友博药业联合开发(fa)的低分子量岩藻糖化糖胺聚糖钠（即“注射用YB209”），正在开展Ⅰ期临(lin)床研究；中(zhong)国科学院海洋研究所研究员张全(quan)斌带领的课题组，正运用来源于褐藻的一种昆布多糖，开发(fa)糖尿病足治疗药物。
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聚集开发(fa)：
加(jia)快产品梯次产出
“我们需要关键技术，但(dan)更要有将这些技术产业化的条(tiao)件(jian)。”在管华诗看来，我国海洋药物的出现频率(lu)太慢，生物研究与化学研究发(fa)展不匹配，影响临(lin)床进度，这一定程度上延缓了药物服(fu)务于人类的速度。
2019年5月，青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作，在青岛成立了专注于“蓝色药库(ku)”开发(fa)利(li)用的新(xin)型(xing)产学研合作平台，开启了“蓝色药库(ku)”聚集开发(fa)模式。
聚集开发(fa)模式，即瞄准一批创新(xin)性强、产业化前(qian)景好、示范效果明(ming)显、有望(wang)冲(chong)击临(lin)床准入的海洋新(xin)药重大(da)品种，协同攻关，力争(zheng)在短(duan)时间内迅速催(cui)生一批海洋Ⅰ类新(xin)药进入临(lin)床试验。
“这是产学研合作的一种新(xin)模式。它不是一个项目，也不是一年两年就能完成的，而是一个长期的合作模式，目标是实现‘蓝色药库(ku)’的有序(xu)开发(fa)、新(xin)药产品的梯次产出。”管华诗说。
青岛海洋生物医药研究院实验室。
青岛海洋生物医药研究院执行院长张栋华介绍，聚集开发(fa)模式最显著的优势是加(jia)快新(xin)药开发(fa)进程，提升科技成果转化速度。该模式催(cui)生了一大(da)批海洋生物医药创新(xin)成果。
我国是全(quan)球壳聚糖、海藻酸(suan)盐、海洋胶原蛋(dan)白等多种海洋生物原料的重要生产基地。这些原料可用于医用可降解材料、组织器官诱导再生和修复材料、新(xin)型(xing)口腔材料、肿瘤植介入材料等高值医用材料的开发(fa)。
在广州贝奥吉因生物科技股份有限公司（以下简称“贝奥吉因”）的产品橱窗里，海藻酸(suan)盐敷料、水胶体敷料、牙(ya)齿脱敏剂等被(bei)整齐摆放，这些都是依(yi)托(tuo)海洋生物材料研发(fa)的高价(jia)值医疗器械(xie)产品。
“海洋生物材料在医学领域具有较好的生物相容性，经过原料提纯后，可以用于制备高价(jia)值医疗器械(xie)产品。”贝奥吉因负责(ze)人介绍，公司重点利(li)用海洋生物原材料，研发(fa)口腔组织修复与再生、骨(gu)缺损修复及骨(gu)止血的高价(jia)值医疗器械(xie)产品。目前(qian)，已有多款产品投入临(lin)床使用。
鱼皮也能做医用纱布？这听起来不可思议，但(dan)在烟台蓝创生物技术有限公司已变(bian)成现实。该公司通(tong)过自主研发(fa)，从废弃的鱼皮中(zhong)提取有效成分，研发(fa)出医用级和试剂级鱼胶原原料，可应用于开发(fa)组织修复等新(xin)型(xing)生物医用材料。
海洋药物和海洋生物制品是海洋生物医药产业的两大(da)核心。在管华诗的谋划(hua)里，“蓝色药库(ku)”不仅(jin)要产出创新(xin)药械(xie)产品，也要研发(fa)出大(da)量健康功能产品。目前(qian)，“蓝色药库(ku)”不断(duan)扩容，已形成了海洋创新(xin)药物、海洋医疗器械(xie)、海洋功能食品、海洋农用产品等产品体系。
海洋中(zhong)药。
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产业布局：
沿(yan)海地区纷纷“下海”
目前(qian)，全(quan)国范围内已经形成了开发(fa)“蓝色药库(ku)”的共识，沿(yan)海地区纷纷加(jia)大(da)对海洋生物医药行业的投入，初步形成了山东、广东、浙江、福建、广西海洋生物医药产业集聚区。“十四五”期间，多地把(ba)海洋药物和生物制品业纳入海洋强省或海洋经济专项规划(hua)，福建等地还出台了海洋药物和生物制品业的专项行动方案。
近年来，青岛市先后出台《关于支持“蓝色药库(ku)”开发(fa)计划(hua)的实施意(yi)见》《关于支持生物医药产业高质量发(fa)展若干政策(ce)措施》，充分发(fa)挥(hui)政策(ce)导向性作用，加(jia)速海洋生物医药产业集聚成势。目前(qian)，青岛聚集了数百家海洋生物医药企业，形成了以西海岸海洋高新(xin)区海洋生物产业园(yuan)、崂山海洋生物特色产业园(yuan)和高新(xin)区蓝色生物医药科技园(yuan)等以海洋生物为主导产业的特色园(yuan)区。
青岛市海洋药物公共研发(fa)平台。
无论是立项、投资，还是药物开发(fa)、销(xiao)售推广，企业都发(fa)挥(hui)了重要作用。随(sui)着国家、各省市对海洋生物医药产业加(jia)大(da)扶持力度，不少企业把(ba)发(fa)展的目光投向这一“蓝海”。
在福建厦门(men)，蓝湾(wan)生物科技公司以海洋生物甲壳质为原料，着力开发(fa)海洋生物多糖系列创新(xin)产品，研发(fa)的硫酸(suan)氨基葡萄糖实现产业化。欧米克生物科技有限公司则利(li)用海洋放线菌发(fa)酵生产香兰素(su)，其生物合成香兰素(su)产品占全(quan)球60%以上的市场份额。
作为中(zhong)国第一家海洋药物生产企业，前(qian)身为正大(da)制药（青岛）有限公司的青岛国信制药有限公司，拥(yong)有目前(qian)国内唯一的国家级海洋药物中(zhong)试基地。2019年，在多年合作生产藻酸(suan)双酯钠（PSS）等海洋药物的基础上，该公司与青岛海洋生物医药研究院签订战略开发(fa)协议，成为新(xin)药研发(fa)的合伙人。在该公司副总裁陈阳生看来，这个合作过程一举多得：科研机构解决了研究资金不足、缺乏生产场所等问(wen)题，企业拓展了研发(fa)力量、提高了创新(xin)能力。
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深耕“蓝海”：
多方协同发(fa)力
我国海洋药物产业未来如何发(fa)展？管华诗认为，我国目前(qian)海洋生物医药研发(fa)主要是沿(yan)海地区的自发(fa)行为，海洋新(xin)药研发(fa)创新(xin)力量分散、资源配置重复，有待加(jia)强国家层面(mian)的顶层设计和推动。此外，社会资本赋能不足，科研机构与企业间的联合机制仍处于探索阶段，海洋生物医药领域产学研深度融合发(fa)展格局尚(shang)未真正形成。针(zhen)对上述问(wen)题，他正与国内业界知名专家学者一道探讨建设国家级平台的可行性，并建议建设国家级海洋生物医药综合研创平台，从而汇聚全(quan)国资源优势，推动海洋新(xin)药创制取得跨越式发(fa)展。
“‘蓝色药库(ku)’造福人类。要加(jia)强与世界各国在海洋生物医药领域的交(jiao)流合作，吸引更多国际先进技术进入中(zhong)国市场。”杜冠(guan)华建议，科研院所、高校和企业开展更为紧密的合作，强化产业协同创新(xin)和成果转化，共同推动海洋生物医药产业发(fa)展。
陈凯先认为，科技发(fa)展越来越呈现出融合态势，借助(zhu)人工智(zhi)能等新(xin)技术，可以赋能海洋药物研究。加(jia)快“蓝色药库(ku)”开发(fa)进程，要坚持全(quan)国“一盘棋”，加(jia)强顶层规划(hua)，发(fa)挥(hui)资源优势，加(jia)强原始创新(xin)，推动我国海洋创新(xin)药物研发(fa)迈向新(xin)阶段。
“海洋生物活(huo)性物质含量微少、结构复杂，化学合成难度大(da)，难以满足毒理(li)、药理(li)、临(lin)床研究的需要。”陈凯先指出，我国海洋生物医药产业正处于战略机遇期，拥(yong)有广阔的发(fa)展前(qian)景，但(dan)也遇到了资源瓶颈(jing)。他认为，海洋微生物是解决这一瓶颈(jing)的契机，也是未来创新(xin)药物的主流。因此，应该尽快建立海洋微生物资源与信息库(ku)，提升海洋微生物的“可培养率(lu)”。此外，还可以利(li)用大(da)数据技术，挖掘海洋微生物新(xin)颖(ying)分子，储备一批新(xin)颖(ying)结构活(huo)性药源分子。同时，要做好多重资源养护和多重生境修复，以确保海洋生物资源的可持续性。
张全(quan)斌认为，深海、极地是海洋生物新(xin)资源发(fa)现和利(li)用的潜力板块。要不断(duan)拓展生物资源发(fa)掘的范围，关注深海、极地等海洋药物活(huo)性化合物的发(fa)掘，以突破限制海洋新(xin)药开发(fa)的药源瓶颈(jing)。
“蓝色药库(ku)”的开发(fa)，不仅(jin)需要技术筑底、政策(ce)托(tuo)底，也需要资金打(da)底。北(bei)京华锷投资管理(li)有限公司总经理(li)安宁表示，海洋生物医药作为投资市场“蓝海中(zhong)的蓝海”，相比(bi)其他产业需要更多耐心资本。他建议，通(tong)过设立产业引导基金，撬动社会资本支持研究机构和企业进行前(qian)沿(yan)技术攻关创新(xin)，从而促进海洋生物产业化、商业化。
文中(zhong)图片除注明(ming)外均由青岛海洋生物医药研究院提供(gong)
◎采(cai)写丨科技日报记者宋迎迎
◎策(ce)划(hua)丨赵英淑 滕继濮
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