7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪(hong)云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀(dao)肿瘤》发表了靶向(xiang)EGFRxHER3双特异(yi)性抗(kang)体偶联药物伦康依隆妥单抗(kang)(BL-B01D1)治疗晚期实体瘤的I期临床研(yan)究结果。
根据该研(yan)究，在多药耐药后(hou)的晚期肺(fei)癌和鼻咽(yan)癌上，该药体现了出类拔萃的抗(kang)肿瘤活性，肿瘤客(ke)观缓解率是该阶(jie)段(duan)所有治疗药物中最(zui)高的。同时，该药物具有良好的全性、耐受性，为多线治疗后(hou)的晚期肿瘤患者提供了治疗新选择。
有望替代传统化疗药物
据赵洪(hong)云教授介(jie)绍，晚期肿瘤发病(bing)率高、恶性程度高，死(si)亡率高，是健康的重大威胁。在晚期肿瘤的标准治疗中，化疗、靶向(xiang)治疗及免疫(yi)治疗均面临着不同程度的困境。化疗无差别攻击正常细胞，可能出现多方面毒性，降低病(bing)人(ren)生活质量(liang)；靶向(xiang)治疗疗效好，但容易出现耐药，耐药后(hou)病(bing)人(ren)选择有限；免疫(yi)治疗单药有效率仅(jin)在20%左右，联合治疗后(hou)副作用增加。
抗(kang)体-药物偶联物药物(ADC)由抗(kang)体、连接子和细胞毒性有效载荷组成。其中，抗(kang)体用来靶向(xiang)肿瘤细胞，起(qi)到导航作用；细胞毒性有效载荷用来杀死(si)肿瘤细胞，起(qi)到“炸药”作用；而连接字就是绑定(ding)以上二者的“导弹”。
当药物通过内吞作用进(jin)入肿瘤细胞后(hou)，该复合物在溶酶体的降解作用下(xia)，细胞毒性有效载荷才会被释(shi)放出来，从而精准杀死(si)肿瘤。
近年(nian)来，单抗(kang)ADC药物方兴未艾(ai)，众多单抗(kang)ADC分别在肺(fei)癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应症。BL-B01D1在研(yan)发过程中突破单抗(kang)瓶颈，是全球首个针对(dui)EGFR X HER3的双特异(yi)性ADC药物。该药物通过同时靶向(xiang)肿瘤细胞，可以使(shi)载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中，实现疗效提升。
对(dui)突变非小细胞肺(fei)癌疗效瞩目
2021年(nian)，张力教授、赵洪(hong)云教授带领团队启动了该项(xiang)目的多中心I期临床研(yan)究，评估了BL-B01D1在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。
从2021年(nian)12月8日至2023年(nian)3月13日，研(yan)究纳入195例(li)患者，包括(kuo)113例(li)非小细胞肺(fei)癌、42例(li)鼻咽(yan)癌、13例(li)小细胞肺(fei)癌、25例(li)头颈部鳞状细胞癌、1例(li)胸(xiong)腺鳞状细胞癌和1例(li)颌下(xia)淋巴上皮样癌。
截至2023年(nian)8月17日，在174例(li)可评估疗效的患者中，中位随访(fang)时间(jian)为6.9个月，其中89例(li)(51%)的患者既往已经接受过3线及以上的抗(kang)肿瘤治疗后(hou)进(jin)展(zhan)，在60例(li)(34%)患者中观察到了客(ke)观缓解。
在突变的非小细胞肺(fei)癌中，该药物的疗效尤为瞩目。纳入的患者中，90%已经对(dui)三代EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂)治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的客(ke)观缓解率达52.5%，疾病(bing)控制率达到87.5%。而目前标准治疗的客(ke)观缓解率为26.7%-48.1%不等。
基于该结果，为造福更多患者，张力教授团队牵头开展(zhan)的一项(xiang)“在EGFR-TKI治疗失败(bai)的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺(fei)癌患者中对(dui)比BL-B01D1与含铂化疗(系统一线)的Ⅲ期随机对(dui)照临床研(yan)究”正在进(jin)行中。
在EGFR野生型非小细胞肺(fei)癌中，纳入的62例(li)患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败(bai)，其中93.5%的患者既往接受过免疫(yi)治疗。BL-B01D1的客(ke)观缓解率达到30.6%，疾病(bing)控制率达到了87.1%。目前针对(dui)这类人(ren)群标准治疗药物有效率仅(jin)为16.6%。
对(dui)晚期鼻咽(yan)癌、肺(fei)癌患者也有相当疗效
在鼻咽(yan)癌患者中，即(ji)使(shi)94.6%患者既往已经接受过PD-1/L1单抗(kang)治疗，BL-B01D1的客(ke)观缓解率也达到37.8%，疾病(bing)控制率达100%。同等情况(kuang)下(xia)的鼻咽(yan)癌标准治疗客(ke)观缓解率为23.5%-37.6%不等。
基于鼻咽(yan)癌中的出色疗效，张力教授团队牵头开展(zhan)的一项(xiang)“评估BL-B01D1对(dui)比医生选择的化疗方案在既往经PD-1/PD-L1单抗(kang)治疗且经至少两线化疗治疗失败(bai)的复发性或转移性鼻咽(yan)癌患者的Ⅲ期临床研(yan)究”也在进(jin)行中。
延(yan)伸
“中国学者+国产原创新药”成果突破
创新药的研(yan)发过程可谓“九死(si)一生”，仅(jin)有约10%的创新药能够成功上市，约40%的药物在早期临床试验(yan)阶(jie)段(duan)失败(bai)。
“I期临床试验(yan)是从动物到人(ren)体，是所有临床试验(yan)中风险最(zui)高的。”据张力教授介(jie)绍，很(hen)多患者需(xu)要住院一星期，方便医生、护士观察病(bing)人(ren)对(dui)药物的耐受性。
2023年(nian)12月12日，生产BL-B01D1的创新药企业百利天恒宣布，将BL-B01D1的中国大陆外全球权益授权给百时美施(shi)贵宝，潜(qian)在总交易额将达到84亿美元(yuan)，打破了中国创新药出海授权交易额纪录。“BL-B01D1成为全球首个开展(zhan)Ⅲ期临床研(yan)究的双抗(kang)ADC药物，这是‘中国学者+国产原创新药’的突破性成果。该药研(yan)发开启了双特异(yi)性抗(kang)体偶联药物治疗肿瘤新时代，对(dui)新药研(yan)发具有里程碑式的意义。”张力教授说。
采(cai)写：南都记者 王诗琪 通讯员 文朝阳 赵现廷 陈鋆