本文转(zhuan)自【科技日报(bao)】；
7月1日清晨，中国工程院院士管(guan)华诗(shi)与往常一样，走进位(wei)于青岛海洋生物医药研(yan)究院的办公室(shi)，查看海洋创新药研(yan)发进度表。
今年85岁(sui)的管(guan)华诗(shi)，致力(li)于海洋药物研(yan)发40余(yu)年。2016年，他倡导发起中国“蓝(lan)色(se)药库”开发计划，以海洋生物医药产业崛起为目(mu)标，以创制海洋新药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研(yan)发队伍，对海洋药用生物资源进行了系统、全(quan)面、有序的开发。
中国工程院院士管(guan)华诗(shi)（中）与科研(yan)人员讨论海洋药用资源开发。
“蓝(lan)色(se)药库”指海洋中孕育的药用资源。其总量十分(fen)丰富(fu)，已成为全(quan)球关注的生物医药资源。目(mu)前(qian)，我国“蓝(lan)色(se)药库”计划在(zai)研(yan)新药开发和布局项目(mu)达(da)40余(yu)个(ge)。在(zai)全(quan)球已上市的16种海洋创新药物中，有两种由我国研(yan)发。
为什么要打造(zao)“蓝(lan)色(se)药库”？海洋创新药物研(yan)发有哪些困难？如何提高海洋创新药物研(yan)发速度？带着这些问题，科技日报(bao)记者进行了深入采(cai)访。
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蓝(lan)色(se)宝库：
海洋生物资源丰富(fu)
海洋被誉(yu)为治(zhi)疗疾病(bing)的“宝库”。早在(zai)古代，世界上很多民族便把海洋生物制成药品来治(zhi)病(bing)。例如，罗马(ma)人把魟鱼(yu)的倒刺用于治(zhi)疗牙疼，日本人用河鲀毒素(su)作祛(qu)痛(tong)剂。
我国是(shi)最早使用海洋生物制药的国家之一。国际欧亚(ya)科学院院士、青岛海洋生物医药研(yan)究院院长(chang)杜冠华介(jie)绍，在(zai)我国著(zhu)名医学经典《黄帝内(nei)经》中，有“以乌贼(zei)骨(gu)做丸，饮以鲍鱼(yu)汁治(zhi)血枯”的记载。《神农本草经》《新修本草》《本草纲目(mu)》等也收录了一些海洋药物。
在(zai)世界范围内(nei)，对海洋药物的研(yan)究始于上世纪四十年代，六七十年代掀起热潮。美、日、英、法、俄(e)、欧盟等国家和地区，分(fen)别(bie)推出(chu)包括开发海洋微生物药物在(zai)内(nei)的“海洋生物技术计划”“海洋蓝(lan)宝石计划”“海洋生物开发计划”“海洋科学与技术计划”等，投入巨(ju)资发展海洋药物及海洋生物技术。
为什么要利用海洋天然产物来研(yan)发药物？管(guan)华诗(shi)介(jie)绍，海洋生物资源丰富(fu)，占地球生物总量的87%，已知的海洋物种超过25万。海洋生物为了适应环境或生存竞争，进化出(chu)丰富(fu)的具有复杂结构(gou)的天然产物，其中众多海洋天然产物具有特殊(shu)的药理和毒理性质。
“海洋天然产物结构(gou)具有多样性，大约有18%的海洋天然产物与成药库中的分(fen)子具有较高的相似度；成药库中有20%的分(fen)子均可在(zai)海洋天然产物中找到相似度较高的分(fen)子。海洋天然产物为研(yan)发创新药物提供了优良(liang)的活性物质。”杜冠华说。
历经全(quan)球80余(yu)年的研(yan)究，国际上已从特殊(shu)生境海洋生物中发现了4万余(yu)个(ge)结构(gou)独特的海洋天然产物，其中50%以上具有各种生物活性，具有很强的类药性和成药性。
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向海“问”药：
环节多困难大
从茫茫大海中筛选(xuan)出(chu)海洋天然产物，发掘(jue)靶向作用药源分(fen)子，并进一步(bu)开发成治(zhi)疗重大疾病(bing)的创新药物，绝非(fei)易事。
记者在(zai)采(cai)访中了解到，成功上市的海洋药物之所以少，主要有几个(ge)原(yuan)因。一是(shi)采(cai)样难，获取海洋天然产物，需要科考船和先进深海装备的支撑。二是(shi)研(yan)发难度大，海洋天然产物结构(gou)复杂、含量少，规模化制备难度大。三是(shi)研(yan)发历程长(chang)，从天然产物到活性化合(he)物、先导化合(he)物、候选(xuan)药物，再到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验(yan)，需要耗费(fei)大量的人力(li)、物力(li)、财(cai)力(li)和时间(jian)，任何一个(ge)环节出(chu)问题都会让新药“夭折”。
在(zai)中国科学院院士陈凯先看来，海洋药物研(yan)发风险比其他药物更(geng)大。“国际上药物研(yan)发周期一般为10年—15年，而目(mu)前(qian)上市的海洋药物的研(yan)发周期普遍在(zai)20年以上。开发海洋药物的周期更(geng)长(chang)、成本更(geng)高，这意味着科研(yan)机构(gou)、企业需承担更(geng)大的风险。”陈凯先说。
尽管(guan)如此，我国科研(yan)人员和制药公司依然坚持不懈地投入到海洋药物开发之中。2005年，管(guan)华诗(shi)院士团队构(gou)建了包含海洋各种多糖、寡糖及其衍生物的化学结构(gou)信息的海洋糖库。其中，有70%的海洋寡糖化合(he)物是(shi)在(zai)世界范围内(nei)首次发现的。海洋糖库的构(gou)建，为现代海洋糖类药物的筛选(xuan)、发现、研(yan)制及相关基础研(yan)究提供了物质基础和信息资料。
如何在(zai)海量化合(he)物中筛选(xuan)并发现新药物？常规筛选(xuan)无异于大海捞针。由管(guan)华诗(shi)率(lu)领的青岛海洋生物医药研(yan)究院联合(he)国内(nei)优势科研(yan)力(li)量，利用超算技术解决了海洋药物筛选(xuan)难度大的问题。他们构(gou)建了全(quan)球首个(ge)海洋天然产物三维结构(gou)数(shu)据库，容纳了30117个(ge)海洋天然产物的准确三维结构(gou)，可直接用于虚拟筛选(xuan)与智能药物设计。
青岛海洋生物医药研(yan)究院科研(yan)人员正在(zai)讨论实验(yan)结果。
青岛海洋生物医药研(yan)究院海洋医药健康信息中心副主任徐锡明介(jie)绍，过去通(tong)常采(cai)用微量海洋天然产物对特定疾病(bing)进行盲试的方法，应用超算技术则是(shi)利用大数(shu)据计算与高通(tong)量筛选(xuan)，依托超算资源和已建立的数(shu)据库资源，将海洋天然产物三维结构(gou)与药物分(fen)子靶点数(shu)据分(fen)子对接，就像是(shi)将钥匙和锁进行匹配。“这项技术大大缩短了候选(xuan)化合(he)物的筛选(xuan)时间(jian)，显著(zhu)降低了海洋药物研(yan)发成本。”徐锡明说。
无独有偶。国内(nei)多支科研(yan)力(li)量也致力(li)于海洋生物医药研(yan)发。例如，中国科学院昆明植物研(yan)究所与牡丹江友博(bo)药业联合(he)开发的低分(fen)子量岩藻(zao)糖化糖胺(an)聚糖钠（即“注射用YB209”），正在(zai)开展Ⅰ期临床研(yan)究；中国科学院海洋研(yan)究所研(yan)究员张全(quan)斌(bin)带领的课(ke)题组，正运用来源于褐藻(zao)的一种昆布多糖，开发糖尿病(bing)足治(zhi)疗药物。
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聚集开发：
加快产品梯(ti)次产出(chu)
“我们需要关键技术，但更(geng)要有将这些技术产业化的条件。”在(zai)管(guan)华诗(shi)看来，我国海洋药物的出(chu)现频率(lu)太慢，生物研(yan)究与化学研(yan)究发展不匹配，影响临床进度，这一定程度上延缓了药物服务于人类的速度。
2019年5月，青岛海洋生物医药研(yan)究院与制药企业合(he)作，在(zai)青岛成立了专注于“蓝(lan)色(se)药库”开发利用的新型产学研(yan)合(he)作平台，开启了“蓝(lan)色(se)药库”聚集开发模式。
聚集开发模式，即瞄准一批创新性强、产业化前(qian)景好(hao)、示范效果明显、有望冲击临床准入的海洋新药重大品种，协同攻(gong)关，力(li)争在(zai)短时间(jian)内(nei)迅速催生一批海洋Ⅰ类新药进入临床试验(yan)。
“这是(shi)产学研(yan)合(he)作的一种新模式。它不是(shi)一个(ge)项目(mu)，也不是(shi)一年两年就能完成的，而是(shi)一个(ge)长(chang)期的合(he)作模式，目(mu)标是(shi)实现‘蓝(lan)色(se)药库’的有序开发、新药产品的梯(ti)次产出(chu)。”管(guan)华诗(shi)说。
青岛海洋生物医药研(yan)究院实验(yan)室(shi)。
青岛海洋生物医药研(yan)究院执(zhi)行院长(chang)张栋华介(jie)绍，聚集开发模式最显著(zhu)的优势是(shi)加快新药开发进程，提升(sheng)科技成果转(zhuan)化速度。该模式催生了一大批海洋生物医药创新成果。
我国是(shi)全(quan)球壳聚糖、海藻(zao)酸盐、海洋胶原(yuan)蛋白(bai)等多种海洋生物原(yuan)料的重要生产基地。这些原(yuan)料可用于医用可降解材料、组织器官诱(you)导再生和修复材料、新型口腔材料、肿瘤植介(jie)入材料等高值(zhi)医用材料的开发。
在(zai)广(guang)州贝奥吉因生物科技股份(fen)有限公司（以下简称“贝奥吉因”）的产品橱窗里，海藻(zao)酸盐敷料、水胶体(ti)敷料、牙齿脱敏剂等被整齐(qi)摆放，这些都是(shi)依托海洋生物材料研(yan)发的高价值(zhi)医疗器械产品。
“海洋生物材料在(zai)医学领域具有较好(hao)的生物相容性，经过原(yuan)料提纯后(hou)，可以用于制备高价值(zhi)医疗器械产品。”贝奥吉因负责人介(jie)绍，公司重点利用海洋生物原(yuan)材料，研(yan)发口腔组织修复与再生、骨(gu)缺损修复及骨(gu)止血的高价值(zhi)医疗器械产品。目(mu)前(qian)，已有多款产品投入临床使用。
鱼(yu)皮也能做医用纱布？这听起来不可思议，但在(zai)烟台蓝(lan)创生物技术有限公司已变成现实。该公司通(tong)过自主研(yan)发，从废(fei)弃的鱼(yu)皮中提取有效成分(fen)，研(yan)发出(chu)医用级和试剂级鱼(yu)胶原(yuan)原(yuan)料，可应用于开发组织修复等新型生物医用材料。
海洋药物和海洋生物制品是(shi)海洋生物医药产业的两大核心。在(zai)管(guan)华诗(shi)的谋(mou)划里，“蓝(lan)色(se)药库”不仅要产出(chu)创新药械产品，也要研(yan)发出(chu)大量健康功能产品。目(mu)前(qian)，“蓝(lan)色(se)药库”不断扩容，已形成了海洋创新药物、海洋医疗器械、海洋功能食品、海洋农用产品等产品体(ti)系。
海洋中药。
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产业布局：
沿海地区纷纷“下海”
目(mu)前(qian)，全(quan)国范围内(nei)已经形成了开发“蓝(lan)色(se)药库”的共(gong)识(shi)，沿海地区纷纷加大对海洋生物医药行业的投入，初步(bu)形成了山东、广(guang)东、浙江、福建、广(guang)西海洋生物医药产业集聚区。“十四五”期间(jian)，多地把海洋药物和生物制品业纳入海洋强省或海洋经济专项规划，福建等地还出(chu)台了海洋药物和生物制品业的专项行动(dong)方案。
近年来，青岛市先后(hou)出(chu)台《关于支持“蓝(lan)色(se)药库”开发计划的实施意见》《关于支持生物医药产业高质量发展若干政策措施》，充分(fen)发挥政策导向性作用，加速海洋生物医药产业集聚成势。目(mu)前(qian)，青岛聚集了数(shu)百家海洋生物医药企业，形成了以西海岸(an)海洋高新区海洋生物产业园、崂山海洋生物特色(se)产业园和高新区蓝(lan)色(se)生物医药科技园等以海洋生物为主导产业的特色(se)园区。
青岛市海洋药物公共(gong)研(yan)发平台。
无论是(shi)立项、投资，还是(shi)药物开发、销售推广(guang)，企业都发挥了重要作用。随着国家、各省市对海洋生物医药产业加大扶持力(li)度，不少企业把发展的目(mu)光投向这一“蓝(lan)海”。
在(zai)福建厦门，蓝(lan)湾生物科技公司以海洋生物甲壳质为原(yuan)料，着力(li)开发海洋生物多糖系列创新产品，研(yan)发的硫酸氨基葡萄糖实现产业化。欧米克生物科技有限公司则利用海洋放线(xian)菌发酵生产香兰素(su)，其生物合(he)成香兰素(su)产品占全(quan)球60%以上的市场份(fen)额。
作为中国第一家海洋药物生产企业，前(qian)身为正大制药（青岛）有限公司的青岛国信制药有限公司，拥有目(mu)前(qian)国内(nei)唯一的国家级海洋药物中试基地。2019年，在(zai)多年合(he)作生产藻(zao)酸双酯钠（PSS）等海洋药物的基础上，该公司与青岛海洋生物医药研(yan)究院签订战(zhan)略开发协议，成为新药研(yan)发的合(he)伙人。在(zai)该公司副总裁陈阳生看来，这个(ge)合(he)作过程一举多得(de)：科研(yan)机构(gou)解决了研(yan)究资金不足、缺乏生产场所等问题，企业拓展了研(yan)发力(li)量、提高了创新能力(li)。
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深耕“蓝(lan)海”：
多方协同发力(li)
我国海洋药物产业未来如何发展？管(guan)华诗(shi)认为，我国目(mu)前(qian)海洋生物医药研(yan)发主要是(shi)沿海地区的自发行为，海洋新药研(yan)发创新力(li)量分(fen)散、资源配置重复，有待加强国家层面的顶层设计和推动(dong)。此外，社会资本赋能不足，科研(yan)机构(gou)与企业间(jian)的联合(he)机制仍处于探索阶段，海洋生物医药领域产学研(yan)深度融合(he)发展格局尚未真正形成。针对上述问题，他正与国内(nei)业界知名专家学者一道探讨建设国家级平台的可行性，并建议建设国家级海洋生物医药综合(he)研(yan)创平台，从而汇聚全(quan)国资源优势，推动(dong)海洋新药创制取得(de)跨越式发展。
“‘蓝(lan)色(se)药库’造(zao)福人类。要加强与世界各国在(zai)海洋生物医药领域的交流合(he)作，吸引更(geng)多国际先进技术进入中国市场。”杜冠华建议，科研(yan)院所、高校和企业开展更(geng)为紧密的合(he)作，强化产业协同创新和成果转(zhuan)化，共(gong)同推动(dong)海洋生物医药产业发展。
陈凯先认为，科技发展越来越呈现出(chu)融合(he)态(tai)势，借助人工智能等新技术，可以赋能海洋药物研(yan)究。加快“蓝(lan)色(se)药库”开发进程，要坚持全(quan)国“一盘棋”，加强顶层规划，发挥资源优势，加强原(yuan)始创新，推动(dong)我国海洋创新药物研(yan)发迈向新阶段。
“海洋生物活性物质含量微少、结构(gou)复杂，化学合(he)成难度大，难以满足毒理、药理、临床研(yan)究的需要。”陈凯先指出(chu)，我国海洋生物医药产业正处于战(zhan)略机遇(yu)期，拥有广(guang)阔(kuo)的发展前(qian)景，但也遇(yu)到了资源瓶颈。他认为，海洋微生物是(shi)解决这一瓶颈的契机，也是(shi)未来创新药物的主流。因此，应该尽快建立海洋微生物资源与信息库，提升(sheng)海洋微生物的“可培养率(lu)”。此外，还可以利用大数(shu)据技术，挖掘(jue)海洋微生物新颖分(fen)子，储备一批新颖结构(gou)活性药源分(fen)子。同时，要做好(hao)多重资源养护和多重生境修复，以确保海洋生物资源的可持续性。
张全(quan)斌(bin)认为，深海、极地是(shi)海洋生物新资源发现和利用的潜力(li)板块。要不断拓展生物资源发掘(jue)的范围，关注深海、极地等海洋药物活性化合(he)物的发掘(jue)，以突破限制海洋新药开发的药源瓶颈。
“蓝(lan)色(se)药库”的开发，不仅需要技术筑底、政策托底，也需要资金打底。北京华锷投资管(guan)理有限公司总经理安(an)宁表示，海洋生物医药作为投资市场“蓝(lan)海中的蓝(lan)海”，相比其他产业需要更(geng)多耐心资本。他建议，通(tong)过设立产业引导基金，撬动(dong)社会资本支持研(yan)究机构(gou)和企业进行前(qian)沿技术攻(gong)关创新，从而促进海洋生物产业化、商业化。
文中图片除注明外均由青岛海洋生物医药研(yan)究院提供
◎采(cai)写丨科技日报(bao)记者宋迎迎
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