·通用型CAR-T细胞疗(liao)法是指从健康捐献(xian)者体内分(fen)离提(ti)取(qu)T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改(gai)造和体外扩增后，最后可输入(ru)多位患(huan)者体内的(de)疗(liao)法。其优势在于成本(ben)低、可随时使用。目前该疗(liao)法仍处于早期阶段。
徐沪济(ji)团(tuan)队在查(cha)房。图片来源：长征医院
更便宜的(de)CAR-T疗(liao)法不远了？
海(hai)军军医大(da)学第二附属医院（上海(hai)长征医院）风湿免疫科徐沪济(ji)团(tuan)队开展的(de)一项IIT研究（investigator initiated trial，研究者发起(qi)的(de)临床研究）显示，3名患(huan)有(you)严重复发难治性风湿免疫疾病的(de)患(huan)者在接受通用型CAR-T细胞疗(liao)法后，病情得到明(ming)显改(gai)善。2024年7月15日晚，该研究在线发表于《细胞》（Cell）杂志，徐沪济(ji)教授为文章的(de)第一作者，华东(dong)师范大(da)学生命科学学院杜冰教授、浙江大(da)学第二附属医院吴(wu)华香教授、华东(dong)师范大(da)学生命科学学院刘明(ming)耀教授为共同通讯作者。
2024年7月16日，长征医院召开研究成果发布会，院方介绍，据(ju)检索，这项研究成果是国际首次报道通用型CAR-T成功(gong)治疗(liao)自(zi)身免疫疾病的(de)研究成果。徐沪济(ji)在现场介绍，全球现有(you)约20种通用型CAR-T正在临床研究中，尚未正式发布成果。
3例患(huan)者病情显著改(gai)善
CAR-T细胞疗(liao)法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗(liao)法”，已上市和在研的(de)大(da)部分(fen)CAR-T疗(liao)法都是自(zi)体CAR-T疗(liao)法，研究人员从患(huan)者身上提(ti)取(qu)发挥(hui)免疫功(gong)能的(de)T细胞，在实验室中进行(xing)编辑，使其产生称为嵌合抗原受体（CAR）的(de)蛋白质(zhi)，当CAR-T细胞被(bei)回输给患(huan)者时，它们会寻找(zhao)并摧毁特定的(de)目标。过去十几年，CAR-T疗(liao)法在血(xue)液瘤(liu)领域大(da)放异彩，近年来，它又在多项研究中展现出治疗(liao)自(zi)身免疫性疾病的(de)潜力。
自(zi)身免疫性疾病是指机体免疫系统对自(zi)身成分(fen)的(de)免疫耐受被(bei)打(da)破，从而攻击自(zi)身的(de)器官、组织或细胞，引起(qi)损伤而诱发的(de)一类疾病。B细胞在自(zi)身免疫性疾病的(de)发生中扮演关键角色，功(gong)能失调的(de)B细胞会产生针对人体自(zi)身组织的(de)抗体，导致疾病发展。CAR-T细胞疗(liao)法通过改(gai)造患(huan)者的(de)T细胞，使其识别并攻击人体内异常的(de)B细胞而发挥(hui)作用。
公开资料显示，通用型CAR-T细胞疗(liao)法又称异体CAR-T细胞疗(liao)法，即从健康捐献(xian)者体内分(fen)离提(ti)取(qu)T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改(gai)造和体外扩增后，最后可输入(ru)多位患(huan)者体内的(de)疗(liao)法。
前述研究中的(de)对象是3名严重复发难治性风湿免疫疾病的(de)患(huan)者，徐沪济(ji)介绍，第一名患(huan)者是免疫介导的(de)坏(huai)死性肌炎(yan)（IMNM）患(huan)者，治疗(liao)前需要两名护士(shi)扶着才能称体重，治疗(liao)一个月后，可以蹲着站(zhan)起(qi)来，肌力完全恢复。核(he)磁共振和病理显示，肌肉炎(yan)症明(ming)显缓解，实验室检查(cha)肌酶(mei)从异常高水平降至正常上线，自(zi)身抗体完全清除。
另外两名是系统性硬化症（SSc，也称硬皮病）患(huan)者，治疗(liao)前，他们的(de)皮肤像皮革(ge)一样硬，接受治疗(liao)后皮肤软化，医生可以比(bi)较(jiao)容易地为他们扎针输液。患(huan)者自(zi)我感觉病情得到改(gai)善的(de)标志是可以很轻松地张开嘴。皮肤活检证实炎(yan)症改(gai)善和新的(de)附腺生成，CT和核(he)磁共振显现心(xin)肺(fei)等重要器官的(de)纤维化实现损伤逆转(zhuan)，并在6个月的(de)随访期间持续改(gai)善。
“这超出了我们的(de)预期，原先我们认为，纤维化是不可逆转(zhuan)的(de)，现在从超声和病理都可以看到，纤维化可以逆转(zhuan)，这是一个新的(de)科学问(wen)题。”徐沪济(ji)在会后接受媒体采访时说道。
安全性方面，徐沪济(ji)介绍，临床观察和实验室检查(cha)都显示通用型CAR-T具有(you)良好(hao)的(de)安全性，表明(ming)通用型CAR-T可以用于治疗(liao)风湿免疫病，具有(you)巨大(da)的(de)治疗(liao)潜力和市场价值(zhi)。
徐沪济(ji)说，风湿免疫性疾病影响8%以上的(de)人口，发病率高、致残(can)率高、治疗(liao)费用高。据(ju)国家卫生健康委员会统计(ji)，中国风湿病患(huan)者超过1亿人。中国残(can)疾人口普查(cha)数据(ju)显示，中国的(de)残(can)疾人群主要来自(zi)风湿免疫病。2021年，几类主要的(de)风湿免疫病住院费用达524亿元。目前尚无根治该病的(de)方法，现有(you)的(de)治疗(liao)方案包括激素免疫制剂和生物制剂，然而部分(fen)患(huan)者使用上述药物治疗(liao)后病情仍然难以控制，常累及重要器官，危(wei)及生命。因此，这项研究为目前缺乏有(you)效治疗(liao)手段的(de)风湿免疫性疾病患(huan)者提(ti)供了新的(de)治疗(liao)选择(ze)。
通用型CAR-T成本(ben)低、可随时取(qu)用
“通用型CAR-T的(de)优势在于可以随时取(qu)用。”徐沪济(ji)对媒体表示，自(zi)体CAR-T的(de)制作和使用过程(cheng)很复杂，从制作到患(huan)者使用需要五个环(huan)节，周期很长。自(zi)体CAR-T是一种个体化的(de)疗(liao)法，CAR-T细胞源自(zi)患(huan)者自(zi)身的(de)T细胞，但自(zi)身免疫性疾病患(huan)者本(ben)身免疫系统有(you)一定的(de)问(wen)题，并且长期接受免疫抑制剂，所以他们的(de)T细胞可能有(you)一定程(cheng)度的(de)缺陷，而通用型CAR-T细胞来自(zi)健康人群，使用的(de)状态更加(jia)理想。另一方面，通用型CAR-T可以批(pi)量生产，一份健康捐献(xian)者的(de)血(xue)液可以制作200份CAR-T细胞，因此可以大(da)幅降低成本(ben)，并且随时取(qu)用。
目前，国内共有(you)五款CAR-T细胞疗(liao)法上市，价格最低的(de)是99.9万元/支。“根据(ju)成本(ben)预估，通用型CAR-T价格可以降至十几万。”徐沪济(ji)说。
据(ju)徐沪济(ji)介绍，这项研究使用的(de)通用型CAR-T由上海(hai)邦耀生物科技(ji)有(you)限公司（以下简称“邦耀生物”）研发，刘明(ming)耀是该公司的(de)创始人、董事长，杜冰是该公司的(de)联合创始人、CAR-T研发负责人。据(ju)邦耀生物2024年7月16日发布的(de)公告，研究中所使用的(de)通用型CAR-T疗(liao)法名为TyU19，是一种靶向CD19的(de)候选细胞治疗(liao)产品。
该公告称，通用型CAR-T现货可供、具有(you)完美的(de)商业(ye)化属性，已成为免疫细胞治疗(liao)产业(ye)的(de)重要发展方向，但通用型CAR-T开发普遍面临多项重要技(ji)术挑战。杜冰表示，异体通用型CAR-T的(de)开发一直(zhi)是业(ye)内面临的(de)最大(da)技(ji)术挑战，现有(you)的(de)基因编辑策略(lue)可以有(you)效地避免患(huan)者出现移植物抗宿主病（GvHD），但是异体CAR-T细胞在患(huan)者体内所面临的(de)排异问(wen)题始终得不到有(you)效解决。传统的(de)异体通用型CAR-T在临床中始终存在过度免疫抑制给患(huan)者带来的(de)巨大(da)感染风险以及体内存留时间短(duan)、有(you)效性不佳等问(wen)题，极大(da)限制其临床可及性。
据(ju)了解，该项目研究团(tuan)队经(jing)过8年的(de)研究，用基因编辑技(ji)术有(you)效解决了上述问(wen)题，开发的(de)通用型CAR-T在使用比(bi)自(zi)体CAR-T更低的(de)FC预处理（清淋预处理标准方案）条件下，在患(huan)者体内实现了长期存留和有(you)效杀伤，安全性、有(you)效性等各方面指标达到甚至超过了传统自(zi)体CAR-T。
目前该产品仍然处于早期阶段。IIT研究指医疗(liao)卫生机构(gou)开展的(de)，以人个体或群体（包括医疗(liao)健康信息）为研究对象，不以药品医疗(liao)器械注(zhu)册(ce)为目的(de)，研究疾病的(de)诊断(duan)、治疗(liao)、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动。“目前这项研究只评估了3例患(huan)者，未来该疗(liao)法的(de)有(you)效性和安全性还需要在更广泛的(de)患(huan)者群体中评估。”徐沪济(ji)透露，目前已有(you)12名患(huan)者接受了治疗(liao)。