?文观察者网专栏作者 潘禺
布兰登·费舍和哈里森·福特主演的美国电影《良医妙药》讲述了这样(yang)一个故事：
约翰·克劳利的两(liang)个孩子患上了一种(zhong)罕见的遗传病(bing)庞贝氏症，在二女儿的一次濒危抢救后，约翰冲动之下飞去了内布拉斯加大学，求见庞贝氏症研究(jiu)专家罗伯特·斯通希(xi)尔教(jiao)授(shou)。
斯通希(xi)尔教(jiao)授(shou)为约翰一家的真(zhen)诚所动，决定辞职与约翰共同创(chuang)立一家公司，致(zhi)力于庞贝氏症药物的研发(fa)。为了给新公司拉投资，约翰不得不克服(fu)一系列困(kun)难，甚至频频惹恼不通人情(qing)、极难相处(chu)的斯通希(xi)尔教(jiao)授(shou)，全力以赴和死神赛跑……
《良医妙药》剧照
这是一个根据真(zhen)人真(zhen)事改编的著名电影，展(zhan)现了约翰·克劳利为找到(dao)庞贝氏症的治疗方法而进行的奋斗和牺牲。
今年初(chu)，美国国会的《生物安全法案》将中国药企药明康德(de)列为打击目标，立法程(cheng)序至今仍在推(tui)进。全球最大的生物技术贸易组织BIO的CEO雷切尔·金第(di)一时间表(biao)示了反对。但一个月后，风(feng)云突变，BIO换(huan)了领导。
新上任(ren)的CEO正是电影中那个约翰·克劳利（角色(se)与真(zhen)人同名）。3月12日，药明康德(de)宣布自愿脱(tuo)离BIO。紧接着的第(di)二天，克劳利撤回前CEO反对《生物安全法案》的意见，支持该法案并将终止和药明康德(de)的合作。
充满戏(xi)剧性的是，克劳利为救治女儿创(chuang)立的药企，就有重要产品是和药明生物合作生产的。这被药明康德(de)看成(cheng)是与他关系好的证据，在对外宣传时还曾讲过这个故事。
“生物技术是美国的国家安全当务之急”，这句话在克劳利上任(ren)后成(cheng)了BIO优先事项。
出于这样(yang)的观点，克劳利表(biao)现出公私(si)分明，尽管许多议员和业内人士都反对把小院高(gao)墙的做(zuo)法用(yong)于医学，这毕竟是造福人类的事业，但曾为女儿的疾病(bing)奔波的克劳利，似(si)乎并不认为人道主义应(ying)该高(gao)于国家利益(yi)。他上任(ren)后，对此不赞同的BIO高(gao)层大量离职。
克劳利领导BIO进行的一项调(diao)查显示，许多成(cheng)员需要八(ba)年的时间才能从中国合作伙伴那里转移已上市药物的生产，这一调(diao)研结果推(tui)动了《生物安全法案》在立法程(cheng)序中被修订，对药明康德(de)和药明生物的“宽限期”从2年延(yan)长(chang)到(dao)8年。
生物技术领域对行业外的人比较(jiao)陌(mo)生，不少人是在医药基金的投资中，才第(di)一次听到(dao)药明康德(de)的名字。但这家企业在业内举足轻重，就凭一个数据便能说明问题——药明康德(de)参与了美国四分之一药物的研发(fa)，可(ke)想而知这是什么概念。
药明康德(de)是一家什么样(yang)的企业？是如何(he)在过去二十年里取(qu)得成(cheng)功的？这家为美国市场生产了大量药物，为美国人的健康做(zuo)出巨(ju)大贡献的企业，又是如何(he)成(cheng)为美国国会议员们要立法打击的目标的呢？
等待(dai)药企的两(liang)个悬崖
2016年，作为美国两(liang)党的总统候选人，特朗普和桑(sang)德(de)斯在一个问题上达成(cheng)了共识。他们反对辉瑞(rui)与艾立建(jian)这一史(shi)上最大的医药企业合并。桑(sang)德(de)斯痛批，辉瑞(rui)交(jiao)易是为了避税的“不爱国”行径(jing)，并指责辉瑞(rui)的裁员和削减研究(jiu)经费，特朗普则表(biao)示：“辉瑞(rui)带着大量工作离开我们国家，仅这一点就令人反感。”
特朗普和桑(sang)德(de)斯所说的，是指合并后的新公司会迁往避税天堂爱尔兰都柏林，这能让已经落户纽(niu)约166年的辉瑞(rui)节约很大一笔税金。这和裁员与削减研发(fa)一样(yang)，都反映了当时全球制药行业的深(shen)层变革。
二战后，药物研发(fa)曾迎来“黄(huang)金时代”。政(zheng)企校的联(lian)手，军队对抗生素、血浆(jiang)的新需求，私(si)人医疗保险的普及，都是这一年代制药行业大步扩张的动力。
当时美国的制药行业，远没有成(cheng)熟，这就需要政(zheng)府来输血，给钱、给地、给设备、给资源。为了开发(fa)新的抗生素，美国政(zheng)府给企业提供了大量研发(fa)资金，药企当时“不差(cha)钱”，能够自己引领药物的发(fa)现与开发(fa)。
但制药行业的好日子并不能永远维持下去。因为有两(liang)个悬崖正在前面(mian)等候。
一个是“B轮(lun)融(rong)资悬崖”。随着行业成(cheng)熟，美国对生物创(chuang)新药的扶持会更多考虑产业整体的财税优惠(hui)，这对双创(chuang)小公司来说就远不解渴。但靠风(feng)投来买单，小公司的容(rong)错性又无法满足投资者的需求。“B轮(lun)融(rong)资悬崖”指绝大多数美国的生物技术公司都撑不过B轮(lun)，相比大药企，他们的人力物力财力都非常(chang)有限。
但大药企也在面(mian)临收入增长(chang)的停(ting)滞和成(cheng)本上升。这就要说到(dao)的“专利悬崖”。药物一旦专利失效，竞争(zheng)对手就会以更低价格生产，企业收入因此大幅跳水。
一种(zhong)趋势渐渐形成(cheng)，每当药企发(fa)现药物所需的新化学实体（NCE），他们的估值就上涨，而每当有专利失效，他们的估值就下跌。
但与此同时，研发(fa)成(cheng)本不断攀升，转化为治疗用(yong)药的周(zhou)期、药物审批时间却都越来越长(chang)。药物研发(fa)到(dao)投向市场的平(ping)均周(zhou)期已达15年以上，耗资十多亿(yi)美元。
专利失效、政(zheng)府价格管制、仿制药的竞争(zheng)都不断蚕食着药企的营(ying)收，压(ya)缩着利润空间。由于医疗保健GDP占比高(gao)达17%，美国两(liang)党博弈医保降费已经持续半个多世纪，谈判降价、提高(gao)药品供给，减少独家权、设置国际参考价格等控制药费的政(zheng)府措施先后出台。
而在财政(zheng)压(ya)力下，美国政(zheng)府的经费支持也在减少。
辉瑞(rui)这样(yang)的巨(ju)头(tou)也开始面(mian)临收入困(kun)境了。
辉瑞(rui)与艾立建(jian)的合并，可(ke)以说就是对“专利悬崖”等收入困(kun)境的一种(zhong)应(ying)对。当一些新兴生物技术公司的新治疗药物已进入开发(fa)后期，大药企就会出手收购，同样(yang)是基于此的考量。
除了裁员、并购与避税，美国医药行业面(mian)对这两(liang)个悬崖，又开始采取(qu)另一种(zhong)战略。
那就是合同研究(jiu)外包（CRO）和合同加工外包（CMO）模式(shi)。药企不再由内部完成(cheng)所有工作，而是将研发(fa)工作外包给具有相当科创(chuang)能力但成(cheng)本更低的专业公司，这些专业公司也大都由前药企高(gao)管或科学家创(chuang)立，而这一产业也渐渐从美国、西欧转移到(dao)中国和印度(du)，特别是中国的大学能够提供大量高(gao)技术水平(ping)的毕业生。当然(ran)，这些中国公司并不会止步于做(zuo)研发(fa)外包，也会向药物发(fa)现和开发(fa)迈进。
要理解药明康德(de)这样(yang)的企业从何(he)而来，必须先理解上述这一大背景。
药明康德(de)诞(dan)生记(ji)
1993年，默克公司的科学家博德(de)温，也被公司提前退休了，尽管他拥有180多项专利，曾研发(fa)出许多赚了大钱的突破(po)性药物，其中就包括大名鼎(ding)鼎(ding)的畅销药物胃舒达。
不情(qing)愿的他将注意力转向当时的一种(zhong)新的组合化学技术。哥伦比亚大学的克拉克·斯迪(di)尔与冷(leng)泉港实验室的迈克尔·威格勒开发(fa)了一种(zhong)新技术，能以比传统方法更低的成(cheng)本，快(kuai)速合成(cheng)出数十万(wan)的小分子化合物。用(yong)传统的人工合成(cheng)方法，一位(wei)化学家每年只能合成(cheng)25-50种(zhong)化合物，从中要筛选出可(ke)能入药的先导化合物。
可(ke)用(yong)的化合物数量不足，是当时新药研发(fa)面(mian)临的瓶颈。在药物开发(fa)过程(cheng)中，从筛选到(dao)体外试验、动物试验、直到(dao)临床前试验，尝试数千(qian)甚至数万(wan)个化合物，最终可(ke)能只有1个成(cheng)功。
博德(de)温和几位(wei)默克的同事，想把这种(zhong)技术商业化。1993年3月，博德(de)温团队成(cheng)立了美国药典公司，并签了独家授(shou)权，获得了这一技术的专利应(ying)用(yong)授(shou)权。哥大斯迪(di)尔教(jiao)授(shou)的几名博士生加入了这家新公司，其中就包括李革。
作为早期的CRO公司，美国药典乘上了医药研发(fa)外包的东风(feng)。前面(mian)说过，生物技术公司力量小，甚至多数撑不过B轮(lun)，他们没有足够的资源在内部建(jian)立全套新药开发(fa)职能，美国药典这样(yang)的外包公司能在新药发(fa)现与化合物授(shou)权许可(ke)上提供合作，为他们节省资源，补齐短板。
尽管生意节节攀升，但美国药典的工作非常(chang)耗费人力。要制得不同的化合物，需要不断用(yong)不同试剂重复一个复杂化学过程(cheng)。为了降低价格，最明显的办法是把化合物生产搬到(dao)低成(cheng)本的地方去。东欧和印度(du)都是CRO人才套利的市场，而中国也要加入到(dao)这一版图了。
美国药典预测化合物结构的编码(ma)方法，在当时非常(chang)超前，印度(du)还没有人这么做(zuo)。由于李革的中国背景，他与博德(de)温一拍即合，为什么不降低成(cheng)本，把这些工作挪到(dao)中国去？博德(de)温和李革于1999年动身前往中国，寻找合作伙伴。
太湖水，这家位(wei)于江苏(su)省无锡市的国有集团，被认为最具潜(qian)力。太湖水有化学领域的生产经验，比如一项业务是生产绿茶(cha)提取(qu)物销售给美国食品企业作为原料。尽管博德(de)温和李革在考察后都认为，将部分工作迁往中国可(ke)行又经济，但董事会却疑(yi)虑重重，选择按兵不动。当时中国还没有加入WTO，也并不是如今的经济强国。
李革和博德(de)温决定自立门(men)户，他们创(chuang)办了药明康德(de)。李革从美国药典辞职后出任(ren)CEO，博德(de)温则成(cheng)了新公司的董事。李革的妻(qi)子赵宁也是哥大的化学博士，她也加入了丈夫的新事业。太湖水集团也出了资金，公司落户无锡，也是为了靠近上海又靠近太湖水总部。在当地市政(zheng)府的慷慨支持下，药明康德(de)享受用(yong)地优惠(hui)和部分税收减免。
药明康德(de)创(chuang)始人李革赵宁夫妇
成(cheng)立后的第(di)一年，药明康德(de)招聘了48名员工，其中27名有博士学位(wei)。2001年12月，李革拜访了第(di)一位(wei)客(ke)户。药明康德(de)的第(di)一位(wei)客(ke)户最终敲(qiao)定为默克公司，也就是美国药典几位(wei)创(chuang)始人的老东家。药明康德(de)第(di)一个真(zhen)正的大合同则来自美国药典的化学部门(men)，美国药典的管理层不愿在中国成(cheng)立合资企业，但并不介意外包业务给李革的新团队。
中国头(tou)部CXO商业成(cheng)功的逻辑
CXO是从事医药外包的企业的统称。包括CRO、CMO/CDMO、CSO三个环节，分别服(fu)务于医药行业的研发(fa)、生产、销售三大环节，可(ke)简单理解为研发(fa)外包、生产外包、销售外包。
以药明康德(de)为代表(biao)的中国头(tou)部CXO为什么能取(qu)得今天的地位(wei)，以至于对生物制药并没有多少理解的反华美国政(zheng)客(ke)，都要搬出国家安全的名义，推(tui)动针对性法案来打压(ya)？
中国的人才套利机遇肯定是一个大前提。美国博士毕业生的起薪，可(ke)以超过一年20万(wan)美元，但是中国博士的起薪仅为2-3万(wan)美元。有投资者问李革，在中国招募科学家有多难，李革的回答是，不难，因为中国每年能培养出30万(wan)名生命(ming)科学相关专业的毕业生。
药明康德(de)的一名技术人员
但仅有价格竞争(zheng)力还是不够的。从药明康德(de)的诞(dan)生记(ji)中，不难看到(dao)这类公司有一个熟悉的人脉(mai)圈，比如默克、美国药典等药明创(chuang)始人前东家。研发(fa)外包虽已成(cheng)为普遍做(zuo)法，但对于需要知识产权交(jiao)换(huan)的复杂项目，客(ke)户一定是难以放心的，因此管理层的经验和人脉(mai)至关重要。
药明康德(de)的一位(wei)投资者对此这样(yang)评价：“如果不是因为李革，如果没有他、博德(de)温博士、还有他身边其他人的信誉，那么公司永远不可(ke)能成(cheng)功。为什么？因为他们要接触知识产权，这些知识产权借来后，工作完要还回去。如果这一点有任(ren)何(he)违规，公司马上就完蛋。”
中国头(tou)部CXO能起步，要归功于强大的国际人脉(mai)和业内的信任(ren)。但有了这些依然(ran)还不够。
印度(du)是中国之外另一个CXO产业核心区(qu)，如果拼人力成(cheng)本，拼人脉(mai)关系，印度(du)也有一定的优势，但虽然(ran)印度(du)的CRO/CDMO领域也增长(chang)迅猛，高(gao)端产能却依然(ran)稀缺，因此做(zuo)不到(dao)中国这样(yang)的头(tou)部。
类似(si)半导体晶圆厂代工，CXO存(cun)在技术代差(cha)，而即使是同类技术，也存(cun)在质控合规和生产效率的差(cha)别。相较(jiao)于发(fa)达国家和其他发(fa)展(zhan)中国家的供应(ying)商，中国CXO的质控能力是关键优势。
《仿制药的真(zhen)相》就披(pi)露了印度(du)仿制药行业为了降本逐(zhu)利，各种(zhong)伪造数据、无视(shi)安全生产原则的欺诈。行业甚至流出谚语(yu)：“我们不建(jian)立体系，我们想办法绕过体系。”这样(yang)的药物流入医疗体系，后果当然(ran)是灾难。
即使是欧洲的大型CDMO公司如Catalent，也被曝出过多次质量问题，通不过FDA的检查，导致(zhi)“药王”司美格鲁肽灌(guan)装(zhuang)产能出了大篓子，拖累了大客(ke)户诺和诺德(de)。被坑惨的诺和诺德(de)无奈(nai)亲自下场，出了165亿(yi)美元的天价，直接收购了Catalent。
作为对比，药明康德(de)2023年接受了来自全球客(ke)户、监管机构和独立第(di)三方的748次质量审计，100%符合要求。也就是平(ping)均每天都需面(mian)对并通过2次严格审计。
这还不是故事的全部。灵活性高(gao)，合同容(rong)易中止，让中国头(tou)部CRO对药企又有了更大的吸引力。在大多数药明康德(de)的合同中，客(ke)户保留单边终止合同的权利，仅需提前30-90天通知。
中国CXO供应(ying)商支持超大规模的快(kuai)速交(jiao)付和有弹性的高(gao)端产能。相反，印度(du)CXO公司经常(chang)无故延(yan)后交(jiao)付，随意更改交(jiao)付要求，交(jiao)付质量也不稳定。
结论也就很明显了，虽然(ran)《经济学人》称一些制药商正在寻找来自印度(du)的替代供应(ying)商，但高(gao)端产能并不是那么容(rong)易被替代的，哪怕印度(du)的成(cheng)本优势确实很大。其实，即使印度(du)自己的制药业，也严重依赖中国供应(ying)链，2022年印度(du)仍有近70%的原料药来自中国。
不顾一切的脱(tuo)钩
在中国CXO高(gao)歌猛进的同时，地缘政(zheng)治的阴影始终是达摩克利斯之剑。
去年，美国智库“信息技术与创(chuang)新基金会”从10大战略产业的产值、供应(ying)环节、依附性等全方位(wei)对比了中美之间的优势，以全球平(ping)均产值对比，目前中国领先于全球的占7个，美国具备优势的仅有IT信息服(fu)务、生物制药和飞机。
生物制药和芯片(pian)、大飞机一样(yang)，对美国来说不容(rong)有失。
《生物安全法案》目前的草案瞄准了药明康德(de)、药明生物等五家中国生物技术公司，限制美国生物制药公司与其合作。美国试图加快(kuai)摆脱(tuo)对中国生物制造的依赖，已经不顾一切。
首(shou)先被牺牲的是美国患者。
查看了来自世界各地的数百页记(ji)录后，《纽(niu)约时报》也承认，美国人用(yong)的许多药都离不开药明康德(de)，这家公司为美国市场上销售额(e)高(gao)达数十亿(yi)美元的药物生产部分或全部主要成(cheng)分，包括广(guang)泛用(yong)于白血病(bing)、癌症、肥胖(pang)症和艾滋(zi)病(bing)的治疗药物。
突然(ran)脱(tuo)钩可(ke)能会伤害美国数百万(wan)患者，因此更新后的法案给出了近八(ba)年的豁(huo)免期。但考虑到(dao)美国目前处(chu)于20年来最严重的药品短缺，这个过渡真(zhen)的能够平(ping)稳吗？
其次被牺牲的还有美国生物制药公司。
BIO调(diao)查了134名受访者，代表(biao)美国124家生物制药公司，79%的人表(biao)示他们至少有一份合同或产品得到(dao)了中国CDMO的支持。
前面(mian)已经讲述过美国小型生物技术公司的“B轮(lun)融(rong)资悬崖”，这些小公司对中国CRO的依赖尤甚，美国绝大多数的中小Biotech离不开中国CRO，否则会破(po)产。因为在美国、加拿大或欧洲，寻找其它选择他们都负担不起。美国本土的头(tou)部CRO公司虽然(ran)质量高(gao)，但价格则是“极高(gao)”，印度(du)的服(fu)务虽然(ran)低价，但用(yong)《经济学人》的说法，低质到(dao)“其宽松的监管标准长(chang)期引起美国监管的担忧”。
最后被漠(mo)视(shi)和打脸的还有美国地方政(zheng)府。
药明康德(de)和药明生物获得了数千(qian)万(wan)美元的税收优惠(hui)，在马萨诸塞州和特拉华州建(jian)立了大型研发(fa)和生产基地。这些基地能创(chuang)造就业和收入，受到(dao)了当地政(zheng)府官员的欢迎。药明康德(de)设在费城的一个部门(men)正与一家美国生物技术公司合作，为晚期皮肤癌患者提供增强免疫细胞(bao)抗癌能力的尖端疗法。一边合作一边打击的尴尬，可(ke)能也反映了美国政(zheng)治制度(du)的一些深(shen)层问题。
药明康德(de)在美国特拉华州药物生产基地的奠基仪式(shi)，州长(chang)和当地官员参与合影。特拉华州提供了1900万(wan)美元的税收资金。
那么，以药明康德(de)为代表(biao)的中国制药外包公司，该怎么应(ying)对呢？
心虚的究(jiu)竟是哪一方，其实并不难看出来。美国国会议员们想着一招致(zhi)命(ming)，还没打出来，却又缩了回去，约定8年后再出手，这要是高(gao)手对决，是何(he)等的颜面(mian)扫地。
中国企业的应(ying)对说来也简单，就是继(ji)续苦修内功。
一位(wei)CXO药企的创(chuang)始人表(biao)示：“与其被政(zheng)治裹挟，不如回到(dao)第(di)一性原理，精心打磨技术和业务，并通过更加国际化的市场开拓方法去建(jian)立国际化的品牌。”
早在美国打压(ya)之前，药明系早已开启全球布局，已在爱尔兰、德(de)国、新加坡陆续布局建(jian)厂。爱尔兰工厂正在工艺验证阶段，预计到(dao)2025年将实现满产。
如果对比中美在生物制药上的竞争(zheng)力，美国拥有以FDA为核心构建(jian)起的医药产业创(chuang)新体系，确实仍有中国无法比拟的技术优势。
技术是重要的，但并不是万(wan)能的，前面(mian)已经用(yong)很大篇幅，介绍了药明康德(de)为代表(biao)的中国CXO是如何(he)把握住(zhu)历(li)史(shi)机遇发(fa)展(zhan)壮大的，在这个过程(cheng)中，技术不是全部。
生物制药产业是一个极为依赖于经验与人力的产业，CXO已经成(cheng)为医药产业发(fa)展(zhan)的基建(jian)平(ping)台，是行业Know-how的核心。制药外包本质上是一种(zhong)围绕“人”的服(fu)务，而不是某(mou)个产品或某(mou)种(zhong)原料，是无法靠简单的技术迭代或扩大规模来取(qu)代的。
能以较(jiao)低的成(cheng)本提供符合监管、保证质量的服(fu)务，又能保证足够的产能，这是中国CXO无法被替代的关键。过去几年，全球最热门(men)的药物产品就是新冠口服(fu)药和GLP-1减肥药。这两(liang)个需要短时间快(kuai)速放量，最终都进入“百亿(yi)美元俱(ju)乐部”的品种(zhong)，都要解决可(ke)靠产能问题。无论是辉瑞(rui)，还是礼来，只能不约而同找上了中国CXO公司。
这保证了在8年甚至更长(chang)时间里，以药明为代表(biao)的中国CXO公司必然(ran)能挺立在牌桌上，继(ji)续打磨技术，向新药发(fa)现的价值链上游进发(fa)。而在此之后，全球生物制药新的产业格局一定会形成(cheng)，这是任(ren)何(he)人不顾一切都无法改变的。
来源|心智观察所